药物预测-宏基因组相互作用:人类肠道宏基因组中微生物β-葡萄糖醛酸酶的变化水平
Release Time:2022-01-26药物预测-宏基因组相互作用:
根据其干扰药物代谢的能力来表征肠道微生物群对于实现药物疗效和安全性是必要的。尽管药物-微生物组相互作用的例子有据可查,但很少有关于用于系统识别和表征处理特定类别药物的细菌酶的计算管道的报道。我们研究的目标是开发一种计算方法,该方法编译其代谢可能受特定类别微生物酶影响的药物,并量化个体之间这些酶的集体水平的变异性。本论文描述了这种方法,以微生物 β-葡萄糖醛酸酶为例,它可以分解药物-葡萄糖苷酸结合物并重新激活药物或其代谢物。我们确定了 100 种可能被肠道微生物组中的 β-葡萄糖醛酸酶代谢的药物。这些药物包括吗啡、雌激素、布洛芬、咪达唑仑及其结构类似物。通过序列读取档案 (SRA) 获得的宏基因组数据分析表明,男性肠道宏基因组中的 β-葡萄糖醛酸酶水平高于女性,这为基于性别的疗效和毒性差异提供了潜在的解释。几种药物,在以前的研究中报道过。我们的分析还表明,出生和 12 个月大的婴儿肠道宏基因组比其母亲的宏基因组具有更高水平的 β-葡萄糖醛酸酶,并且在母乳喂养和婴儿高胆红素血症的背景下讨论了这种观察到的变异性的含义。总体而言,尽管本文讨论了重要的局限性,但我们的分析为人类肠道宏基因组在个体药物反应变异性中的作用提供了有用的见解。重要的是,这种方法利用公共数据库中可用的药物和宏基因组数据以及开源化学信息学和生物信息学工具来预测药物-宏基因组相互作用。
介绍:
近几十年来,人类和环境宏基因组 [1,2] 的测序和表征发生了一场革命,使得识别可以代谢我们饮食的微生物酶成为可能 [3]。一个新兴的跨学科领域,称为药物微生物组学 [4,5],研究人类相关微生物组对药物的影响(例如,微生物酶对药物的生物活性、生物利用度和毒性的影响)[6]。了解微生物组在药物代谢(药代动力学)中的作用及其对身体对这些药物反应的影响(药效学)对于优化药物疗效和安全性是必要的。尽管对处理不同药物的人类酶有系统的描述,但细菌酶的此类信息尚不存在[7]。此外,肠道微生物群失调和功能障碍可能具有重要意义,因为某些疾病状态使患者易发生与肠道微生物群的主要药物相互作用,正如最近一项针对结直肠癌患者的研究所报道的那样 [8]。
通过尿苷二磷酸 (UDP)-葡萄糖醛酸转移酶进行的葡萄糖醛酸化是一种主要的代谢途径,可改善许多药物的消除 [9]。通过葡糖苷酸化,许多异生物质(如药物(及其代谢物))与葡糖苷酸形成结合物,使它们更易溶解,更容易从体内清除(图 1)。另一方面,β-葡糖苷酸酶可以分解这些药物-葡糖苷酸结合物,将它们转化回非结合形式。例如,伊立替康,一种化学治疗剂,会在人类和动物模型中引起严重的腹泻。这种毒性是由于其代谢物 SN-38 通过细菌 β-葡糖苷酸酶分解 SN-38-葡糖苷酸结合物而重新激活 [10,11]。这些信息对于临床医生预测个体患者的药物反应并相应地优化药物剂量非常重要。已经针对相对较少的个体(例如,20 名结肠直肠癌患者 [8] 和 139 名健康志愿者 [12])研究了个体肠道中这种酶水平的变异性。在这里,我们以人类肠道微生物组中的 β-葡萄糖醛酸酶为例,提出了一种新的计算方法来表征和比较不同的人类宏基因组携带 β-葡萄糖醛酸酶的能力。我们通过利用公共数据库以及开源化学信息学和生物信息学工具来实现这一目标。我们介绍了 100 种药物,它们的代谢可能受到人体肠道中微生物 β-葡萄糖醛酸酶的影响。他们中的许多人已经存在支持这一假设的证据。我们能够产生关于宏基因组-药物相互作用的假设和预测,这些相互作用需要进行实验测试以实现药物疗效和安全性。