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电场图帮助解开酶的工作原理
Release Time：2022-07-30在我们身体的细胞中，每时每刻都有无数对生命至关重要的活动因酶而发生。 这些特殊的蛋白质通过加快化学反应的速度和提高化学反应的选择性而充当催化剂，而本身不会发生永久性变化。 除了在生物学中不可或缺的作用外，酶对食品、制药、农业和化妆品行业的无数过程也至关重要。
由于酶的普遍性和重要性，但人们对酶知之甚少。特别是，科学家们想知道是什么让酶的活性位点——如此强大。虽然许多酶活性位点的三维原子结构已经被可视化和映射，但活性位点内电场的“不可见”结构大多是未知的。理论上，这些电场在分子反应并迅速转变为新分子的活性位点形成精确环境方面发挥着重要作用。
由斯坦福大学的研究人员 Chu Zheng 和 Yuezhi Mao 共同领导的一项研究首次推出了一种新的探针，用于测量和可视化酶活性位点内的电场。该论文最近发表在《自然化学》杂志上，报告了反应现场的电场方向，可以帮助研究人员计算活性位点中的关键化学相互作用。反过来，这些见解可能会导致为工业构建定制的合成酶，并极大地促进干扰或调节酶靶标功能的新药的发现和设计。
“我们开发了一种新的探针，它可以为我们提供有关电场如何在酶中独特定向的重要信息，我们认为这是酶惊人催化能力的基础，”Steven G. 实验室的研究生郑说。 Boxer，Camille Dreyfus 化学教授。
“在基本层面上，我们试图更好地了解酶的工作原理，在这项研究中，我们通过引入电场方向来增加一个新的维度，这被认为对酶的催化功能具有关键影响，”毛说，化学博士后学者，在斯坦福大学化学副教授、高级合著者 Thomas Markland 的实验室工作。
强大的新工具
斯坦福大学的 Boxer 实验室率先提出了通过测量静电相互作用来解释酶功能的概念，静电相互作用存在于所有形式的物质中，并且在大型生物分子的三个维度中特别组织。
“酶的惊人功能的起源是一个普遍的问题，它不仅适用于生物催化，还适用于化学催化——这是一项巨大的业务，”博克瑟说。 “大约 80% 的化学物质是使用催化剂制成的，但对于大多数反应来说，实际上降低活化自由能 [使反应发生得更快] 的原因尚不清楚。研究电场在酶功能中的作用非常重要这是我们工作的核心，”斯坦福大学人文与科学学院化学系主任、该研究的高级合著者博克瑟说。
斯坦福团队开发的探针依赖于一种技术——也是在 Boxer 实验室开发的——称为振动斯塔克效应光谱。该技术根据化学键吸收的红外光波长测量探针分子的振动频率。这些振动频率的变化揭示了有关电场的信息。在这项研究中，研究人员调查了由一种叫做 N-环己基甲酰胺的分子制成的探针中化学键振动频率的变化。该分子充当抑制剂，与称为肝醇脱氢酶的酶的活性位点结合。
为了可视化肝醇脱氢酶活性位点的电场，研究人员针对 N-环己基甲酰胺探针中相距约 120 度的两个键进行了定位。两个键之间的特定角度使研究人员不仅可以测量电场的强度或大小，还可以测量电场的方向。 Boxer 实验室先前对其他酶活性位点的研究报告了电场的大小，但没有报告其方向。
“我们称这个工具为双向探头，因为有了这个探头，我们可以测量两个不同方向的活性位点的电场，”郑说。 “以这种方式使用探头，我们可以重建和提取有关电场的方向信息。这是过去没有做过的。”
收集这个关键测量值首先需要一些化学技巧。众所周知，N-环己基甲酰胺探针的化学键之一——碳原子和氢原子之间——在蛋白质环境中很难观察到。因此，研究人员将氢原子换成了元素更重的表亲，称为氘。新的碳-氘键被证明可以测量，并帮助研究人员揭示电场的方向。
精确的酶环境
斯坦福大学的研究人员将他们的实验数据与计算机模拟和量子力学计算相结合，以描述电场与 N-环己基甲酰胺（经氘修饰）在肝醇脱氢酶活性位点的相互作用。然后将这些特性与水、丙酮和其他常见溶剂中的电场进行比较。
值得注意的是，研究人员发现肝醇脱氢酶活性位点的电场方向与他们研究的溶剂中的电场方向有很大不同。这一结果支持这样一种观点，即酶活性位点具有科学家所谓的预先组织的静电环境，或者氨基酸的精确定位和它们创造的静电环境有助于减少发生化学·反应所需的能量。这可能是酶催化反应的非凡能力的关键。
“通过这项研究，我们正在帮助推进将酶的性能与活性位点电场的大小和方向相关联的概念，”毛说。 “我们发现有证据表明酶活性位点中的电场是预先组织好的，这是解开酶为何具有惊人能力之谜的重要线索。”
斯坦福研究人员开发的探针可用于研究许多其他酶的活性位点。以这种方式拓宽知识将使科学家和工程师更接近能够设计具有惊人新特性的定制酶。
“这项研究的最终目标是使我们能够设计出具有卓越催化性能的酶，用于生物医学和工业应用，”郑说。 “我们离那还很远，但我们正在取得进展，并且现在比以前对酶的工作原理有了更好的了解。”
